Ascendió al trono alrededor del año 180 A.C., pero bajo la plena supervisión de su madre, Cleopatra I hasta la muerte de ésta. Luego fue bajo la supervisión de Euloeus y Lenoeus que eran dos de los esclavos del palacio. Al llegar a la edad de quince años, fue anunciado en una procesión formal en Menfis como el rey de Egipto en 172 AC. En ese momento, él ya estaba casado con su hermana mayor de Cleopatra II . Tenía como co-regente a su hermano menor Ptolomeo VIII Euergetes II . En ese tiempo, Antíoco IV que gobernaba en Siria, sufría diferentes problemas con los Judios. La corte real en Alejandría pensaba que este era el mejor momento para atacar a Siria y comenzó a preparar el ejército para una guerra Sexta Siria.

Antíoco IV se trasladó a Egipto, venció al ejército ptolemaico y capturó a Ptolomeo VI, y fue coronado como rey en Menfis como Alejandro Magno. Ptolomeo VI negoció con su tió Antíoco IV pero el pueblo de Alejandría oyó que el ejército siro profanó los templos y se puso furioso. Se inició una gran revolución en contra de Euloeus y Lenoeus y los alejandrinos declararon a Ptolemy VIII, Euergetes II rey junto con su hermana Cleopatra. Antíoco IV intentó atacar Alejandría, pero se retiró en 169 AC. Cada uno de las partes empezó a pedir el apoyo de Roma, que por aquel entonces había surgido como la potencia dominante en el Mediterraneo. Roma no tenía mucho interés en resolver sus problemas porque se preparaba para la guerra de Macedonia y que prefería que las dos potencias lucharan entre sí .

Antíoco IV volvió otra vez a Egipto y también ocupó Chipre, pero Roma que había salido triunfadora de su batalla contra Perseo, envió Popilus a negociar con Antíoco IV. Popilus le pidió que de una manera muy diplomática salir de Egipto, y cuando Antíoco IV pidió una oportunidad para pensar, Popilus dibujó un círculo en la arena alrededor de las piernas de Antíoco IV, pidiéndole que tome su decisión antes de salir del círculo. Antíoco IV no encontró ninguna otra opción salvo la salida de Egipto y estrechó la mano a Popilus expresando su lealtad a Roma. Durante algún tiempo, los dos hermanos y su hermana gobernaron juntos , pero pronto surgierion los conflictos de nuevo y ambos hermanos pidieron a Roma su ayuda. Roma decidió dividir las posesiones de Egipto entre ellos. Filometor gobernaría Egipto y Chipre, mientras que el otro hermano gobernaría una parte de Libia que luego dejó en su testaento que sus posesiones deberían ser gobernadas por Roma después de su muerte.

Ptolomeo VI anunció su hijo mayor, Eupátor, como su co-regente de 153 a 152 AC, pero este hijo murió de repente. Filometor anunció su segundo hijo Naeos Filometor como su co-regente, bajo la supervisión de su madre, Cleopatra II. Filometor murió dejando a su hijo menor Naeos Filometor bajo la supervisión de Cleopatra II. En ese momento, Roma ya dominaba la mayor parte del mundo Antiguo.