Después de la muerte de Ptolomeo II, fue sucedido por su hijo Ptolomeo III quien tenía 30 años cuando ascendió al trono. Tan pronto como se convirtió en el rey de Egipto, le llegaron las noticias de la muerte del rey Seleuco que era su cuñado y que la vida de su hermana y su sobrino estaban en peligro. por lo que decidió liderar una campaña para salvarlos. Pero antes de su partida de Egipto a Asia Menor, llegó la noticia de la muerte de su hermana y su sobrino . Ptolomeo III continuó su campaña para vengar su muerte. Cuando llegó a Siria, logró alcanzar una gran victoria sobre el Reino Seleuco derrotando a su rey en lo que se conoce como la Tercera Guerra Siria.

Los Ptoloemeos siempre tenían la mirada puesto a Siria para poder explotar los bosques de cedro y sacar la madera necesaria para su flota. Antes de su partida, se casó con su prima la reina Berenice II, hija de Magas (gobernante de Libia). Bernice II empezó a gobernar Egipto, mientras que Ptolomeo III se encontraba en su campaña. Ella no podía controlar a todo el país debido a algunos disturbios acompañados de inundación baja que dió lugar a una hambruna por lo que Euregetes tuvo que regresar a Egipto.

Ptolomeo III distribuyó el trigo y el maíz entre los egipcios para disminuir de la carga de la hambruna en la población usando el trigo y el maíz traído de Siria como botín. También trajo consigo algunas de las estatuas de los dioses egipcios que Cambyses había extraído de Egipto unos pocos cientos de años antes. Sin embargo debido a su uso excesivo de la fuerza para sofocar las revueltas de los egipcios, fue odiado por el pueblo egipcio. Ptolomeo III estaba interesado en los templos. Comenzó la reconstrucción del templo de Edfu, que se dedicó a Horus Behdty yla tríada de Edfu: ( Horus Behdty, Hathor y Horus Sematawy ). El templo original de Edfu quizá se remonta al período pre-dinástico, pero durante el reinado de Ptolomeo III, estaba en ruinas. También reconstruyó partes del templo de Khonsu en Karnak . Terminó el trabajo en el templo de Philae que fue iniciado por su padre, el rey Ptolomeo II.

Él construyó una puerta al sur de Tebas . Su obra más famosa e importante es la reorganización del calendario egipcio en la que añadió una cuarta parte de un día para cada año. Grabó este evento en una estela para conmemorar este hecho, conocido como el Decreto de Canopus . Fue inscrita en jeroglífico, demótico y griego. Finalmente, se decidió reorganizar la administración de Egipto, pero no pudo al morir en el año 221 AC después de un reinado de 25 años.